18. TRAITEMENT DES NAUSÉES ET VOMISSEMENTS LORS DE CHIMIOTHERAPIES ANTICANCEREUSES 18. 1. Physiopathologie du mécanisme du vomissement 18. 1. 1. Introduction Les traitements chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques anticancéreux peuvent induire de sérieux effets secondaires. Parmi ces effets indésirables, les nausées et les vomissements sont très désagréables pour patient. La sélection de nouv une compréhension des or 19 Sni* to View métiques passe par mécanismes responsables des nausées et des vomissements.
Cela implique la connaissance indispensable de l’anatomie, la physiologie et la harmacologie du processus de vomissement. Le mécanisme de vomissement n’est pas encore bien connu. on toujours réduit l’heure actuelle aversion innée ou apprise antérieurement pour des toxines potentielles. La détection de toxines par des récepteurs au niveau du TD se marque par une réponse appropriée • des nausées préviennent une consommation ultérieure une diminution de la motilité gastrique limite la toxine à l’estomac et réduit son absorption.
Le vomissement permet d’évacuer les toxines ingérées. La détection de toxines par des récepteurs localisés dans le SNC est le écanisme de protection de dernier ressort, conduisant à la réponse émétique. L’induction du vomissement semble être régie par un mécanisme commun bien que 3 parties composantes soient généralement reconnues : Des voies afférentes relaient les signaux
Un argument prouvant le rôle du labyrinthe dans le mécanisme du vomissement vient de l’observation faite chez des patients sensibles au mal des oyages, qul auraient des vomissements plus sévères que d’autres personnes après chimiothérapies cytotoxiques. 18. 1. 2. 1. 2. Les hautes régions corticales (cortex cérébral) Les connexions exactes entre les hautes régions corticales et le centre du vomissement des neurotransmetteurs spécifiques n’ont pas encore été identifiées. Toutefois, le cortex envoie des stimuli, ce qui peut expliquer le vomissement de beaucoup de patients avant la chimiothérapie.
L’aversion ? certaines odeurs ou goûts et le vomissement anticipé ont leur origine dans cette région. 18. 1. 2. 1. 3. La CTZ (chimioréceptrice trigger zone) La CT Z , située sur le plancher du quatrième ventricule a pour fonction la détection d’agents circulants émétisants. Morphologiquement, on y distingue le parenchyme, le compartiment sanguin et les espaces périvasculaires. La vascularlsation consiste en capillaires sinusoïdaux fenêtrés donnant accès directement aux composants du sang.
En outre , il y a aussi une liaison directe entre la CTZ et le liquide cérébro-spinal au PAGF lg la CTZ se fait d’une part par des afférents vagaux et d’autre part, par des agents émétisants exogènes et endogènes. 8. 1. 2. 1. 4. L’intestin grêle et le pharynx La première ligne de défense de l’organisme dans le réflexe émétique est située au niveau du TGI qui collecte de nombreux stimuli sensoriels par l’intermédiaire des plexus nerveux. Ces stimuli sont convoyés par le vague et à un degré moindre par les nerfs splanchniques.
Le mécanisme d’activation des récepteurs afférents au niveau GI par un traitement cytotoxique est encore mal connu mais on constate par exemple : une altération de la motilité GI (cisplatine) une modification de la morphologie de la paroi intestinale (chlorméthine, yclophosphamide, fluorouracile, méthotrexate, cisplatine) une augmentation de 5HT et 5HIAA (S hydroxy indol acétique acide) dans la muqueuse de l’iléon (cisplatine). L’élimination urinaire de l’acide 5HIAA augmente d’ailleurs chez l’homme 4 à 6 heures après l’injection de cisplatine.
Tout cela se déroule parallèlement avec l’apparition du mécanisme de vomissement. En fait, il semble que les médicaments cytotoxiques endommagent la muqueu démontrer l’existence d’un centre d’intégration. Cependant, on pense aujourd’hui que le centre du vomissement plutôt que d’être une ntité anatomique unique est plutôt représenté par des interactions complexes entre le « nucleus tractus solitarius » (NTS), la formation réticulaire parvicellulaire (PCRF) et des noyaux moteurs viscéro-somatlques inclus dans l’arche réflexe efférente (figure 8).
Figure 8 Les différents noyaux effecteurs pourraient agir de concert pour induire une réponse émétique lorsqu’un seuil d’activation est atteint. 18. 1. 2. 3. voies efférentes Les impulsions efférentes circulent jusqu’aux organes par les nerfs hypoglossaux, glossopharyngés et trigéminaux (innervant la bouche et le pharynx), par le nerf vague pharynx, voies respiratoires, TCI), du centre respiratoire jusqu’aux nerfs splanchniques et intercostaux et au travers de voies efférentes sympathiques L’actlvation de ces voies induit beaucoup de changements.
En dehors du TGI, apparaissent une vasoconstriction, une sueur froide, une augmentation de la salivation et des sécrétions, une diminution des battements du coeur, une diminution de la pression Résumé des différentes phases du mécanisme du vomissement Nausées : prise de conscience du besoin de vomir, avec diminution du tonus gastrique et inhibition du péristaltisme avec contraction du uodénum et reflux du contenu intestinal dans l’estomac (phase pré-éjection).
Haut le coeur : mouvements synchronisés du diaphragme, des muscles respiratoires et abdominaux face à une glotte fermée et coïncidant avec une relaxation du sphincter oesophagien (phase éjection). Vomissement : expulsion du contenu gastrique par la contraction des muscles abdominaux et du diaphragme, en coordination avec l’ouverture du cardia et relaxation du sphincter oesophagien supérieur (phase d’éjection). 18. 1. 3. Neuropharmacologie du vomissement induit par médicaments cytotoxiques Le rôle des neurotransmetteurs impliqués dans l’activation de ces différentes voies n’est pas encore clair.
Cependant, outre les récepteurs à dopamine, histamine et acétylcholine, les récepteurs à sérotonine (5HT) et plus particulièrement à 5HT 3 ont été dénombrés notamment au niveau du TGI et du SNC (cortex cérébral) et jouent sans doute un rôle important dans le mécanisme du vomissement induit par les médicaments cytotoxiques. En fonction de ces données récentes, des substances antagonistes 5HT 3 ont été testées chez l’animal et chez l’ho ntré des propriétés opaminergique sérotoninergique doit produire.
Cest ce qu’à l’avenir il faudra essayer de démontrer clairement. Cest sûrement une meilleure connaissance de la neuropharmacologie du mécanisme du vomissement induit par les médicaments cytotoxiques qui permettra le développement de nouveaux médlcaments antiémétiques. 182. Le traitement antiémétique 18. 21. Introduction anticancéreux constituent donc une préoccupation importante pour le patient. Leurs effets secondaires (nausées et vomissements) peuvent amener le patient à un refus de compliance et éventuellement ? nfluencer défavorablement le pronostic de guérison.
De sérieux problèmes surviennent en cas d’absence de contrôle antiémétique, par refus de poursuivre le traitement médications telles que morphlnomimétiques prendre considération. Passons en revue quelques considérations concernant l’approche antiémétique des traitements chimiothérapeutiques cytotoxiques : estimation des facteurs de variation concernant le patient et les médicaments cytotoxiques pièges à éviter dans la méthodologie des antiémétiques classification des médicaments antiémétiques utres problèmes survenant pendant les traitements avec cytotoxiques. 18. . 2. Estimation des facteurs de variation concernant le patient et les médicaments 18. 2. 2. 1 . Facteurs de variation concernant le patient L’incidence et l’évolution des nausées et vomissements varient grandement entre les patients et parfois chez un même patient en cours de traitement. L’âge, le sexe, l’alcoolisme chronique, de antérieurs avec d’avoir des vomissements anticipatifs à la cure suivante. 18. 2. 2. 2. Facteurs de variation concernant les médicaments Tous les médicaments cytotoxiques peuvent induire des nausées t des vomissements mais à des degrés divers .
La différence entre les cytotoxiques pourrait être produite par l’inhibition plus ou moins rapide des systèmes enzymatiques responsables de la dégradation des neurotransmetteurs et qui chaque agent antiémétique. Dautres facteurs intervenant sont : (doxorubicine, cisplatine), voie la dose, la vitesse durée de d’administration l’administration. L’intensité et la durée des nausées et vomissements sont aussi dépendants de l’agent cytotoxique; les vomisse butent généralement fonction du type de récepteurs bloqués, soit en fonction e leur site d’action.
Les traitements les plus efficaces combinent souvent des agents qui ont un mécanisme d’action différent et qui ne cumulent pas leurs effets indésirables. 18. 2. 4. 1 18. 2. 4. 2. 18. 2. 4. 3. 18. 2. 44. 18. 2. 4. 5. 18. 2. 4. 6. Antagonistes 18. 2. 4. 7. Antihistaminiques Butyrophénones Benzamides Corticostéroïdes Benzodiazépines Cannabinoides 18. 2. 4. 1. Butyrophénones Les butyrophénones halopéridol et dropéridol sont des neuroleptiques dont la structure et pharmacologie proches phénothiazines. Elles agissent probablement au niveau chimiorécepteurs (CTZ) pa blocage
