La therapie genique

La therapie genique

La therapie genetique Introduction : QU’EST CE QUE LA THERAPIE GENIQUE ? La therapie genique est une nouvelle methode therapeutique dont l’objectif est l’introduction d’une sequence d’informations genetiques dans un type de cellules afin de traiter le gene atteint. 3 – LE VECTEUR : Un vecteur, un retrovirus rendu inoffensif, est utilise pour introduire le gene sain dans le noyau de la cellule et ainsi de remplacer le gene deficient. Ce vecteur permet d’introduire le materiel genetique dans la cellule cible par « transfert ».

L’avantage du retro-virus c’est qu’il est capable de s’integrer au genome de la cellule, a la difference de l’adenovirus. En se divisant, la cellule, modifiee par ce retrovirus, transmet egalement le gene medicament a ses cellules filles. Or les cellules de la moelle osseuse ont la particularite de se diviser enormement, au minimum de dix a onze fois Le gene traite par « transfert de genes » est ensuite reinsere dans la sequence, et par voie de consequence, reintroduit dans le corps humain (voir : Therapie Genique / Le Principe).?

Du point de vue ethique, la convention de bioethique du conseil de l’Europe a statue que cette therapie s’appliquait uniquement aux cellules somatiques et non germinales afin d’eviter la transmission hereditaire

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de l’expression du nouveau gene. Dans un premier temps les maladies genetiques monogeniques sont apparues comme la cible ideale etant donne qu’un seul gene etait implique et identifie. Mais rapidement les essais ont ete recentres sur les maladies acquises comme le cancer ou le sida.

Il est en effet a priori plus aise de detruire que de reparer une cellule : Chacune de ces methodes ne requiert qu’une expression transitoire du transgene. Actuellement 396 essais cliniques ont ete realises sur 3300 patients. Ils concernent : le cancer a 64 %? les maladies infectieuses a 8%? les maladies hereditaires monogeniques a 15 %? le marquage cellulaire a 10 %? autres 3%. Les premiers resultats sont globalement encourageants meme s’il a fallut attendre plus de 10 ans apres le premier essai. Deux succes sont a noter au cours de l’annee 2000 : a guerison par l’equipe du professeur Fischer de trois nourrissons atteints d’immunodeficience congenitale profonde a Necker –Enfants malades Paris; la reduction d’une tumeur cerebrale d’un patient de la Pitie-Salpetriere par l’equipe du professeur Klatzmann. Il est a noter en revanche le premier deces d’un jeune americain au mois de mai des suites d’une charge de vecteurs viraux trop intensive. Ce « semi-echec » (taux de reussite : 2 sur 3 si l’on compare l’experience americaine avec la francaise) a donne naissance a une vive polemique mondiale dans les milieux concernes.?

La therapie genique est une methode therapeutique, pour l’heure experimentale, qui repose sur une idee simple : si un gene est responsable d’une maladie, il suffit de remplacer le gene defectueux par le gene intact pour guerir la maladie. La therapie genique utilise des genes comme medicaments pour traiter certaines maladies genetiques ou pour modifier un comportement cellulaire. Il s’agit de transferer des genes dans les cellules des patients afin de produire des proteines therapeutiques specifiques necessaires pour combattre ou corriger les maladies visees.

Aujourd’hui, quand on parle de therapie genique, il s’agit de la therapie genique somatique : des genes sont introduits exclusivement dans des cellules somatiques, c’est a dire non sexuelles. Si l’experience est portee sur des cellules sexuelles, il s’agit de therapie genique germinale. Cette une technique qui n’est pas encore maitrisee. Elle consisterait a appliquer la therapie genique a un embryon au stade precoce ou aux cellules germinales d’un adulte (ovule ou spermatozoides). Le gene introduit serait alors transmis a toutes les cellules du futur individu modifiant son patrimoine genetique.

Cette methode pose des problemes ethiques, notamment parce qu’elle touche au patrimoine hereditaire de l’homme. Principe : L’absence ou la structure defectueuse d’un gene peut modifier la composition des proteines produites par la cellule provoquant ainsi certaines maladies hereditaires (mucoviscidose, myopathie) ainsi que d’autres maladies (cancer). Ces maladies pourraient etre combattues en inserant un gene fonctionnel dans la cellule malade, pour compenser le gene absent ou defectueux ou pour augmenter la production de proteines.

La therapie genique est une nouvelle approche de traitement ou de prevention des maladies qui utilise les genes comme medicaments. Elle consiste a transferer des genes dans les cellules des patients afin de produire des proteines therapeutiques specifiques, necessaires pour combattre ou corriger les maladies visees. Le principe de la therapie genique repose donc sur la possibilite d’introduire dans le noyau d’une cellule vivante un gene, c’est-a-dire une portion d’ADN qui controle la fabrication d’une proteine, afin d’induire un effet therapeutique.

A la difference d’un medicament qui agit sur l’activite des proteines et sur les fonctions cellulaires, la therapie genique cherche a intervenir plus en amont, a la source meme des dysfonctionnements. Precisement … Chaque cellule de l’organisme a la capacite de produire les differentes proteines essentielles a la structure, a la fonction et a la croissance cellulaires. Les genes sont des segments d’acide desoxyribonucleique (ADN) presents dans chaque cellule, qui fournissent les informations necessaires pour produire les proteines, destinees au bon fonctionnement de l’organisme.

La therapie genique va essayer de modifier les genes qui sont deficients et fonctionnent mal. Il faut donc agir au sein de chaque cellule malade sans alterer les cellules saines. Le but recherche, complexe a atteindre, est donc la modification de la production des proteines. La production de proteines commence dans le noyau de la cellule lorsque l’ADN est copie ou transcrit pour devenir un acide ribonucleique (ARN), denomme « ARN messager ». Des sequences particulieres appelees « promoteurs » controlent le nombre de copies (transcription) des genes et regulent l’expression genique.

L’ARN messager migre alors hors du noyau de la cellule vers le cytoplasme, ou il est traduit en proteine. Ce processus de transcription et de traduction aboutissant a la production de proteine par la cellule est appele « expression genique ». La notion de therapie genique est aujourd’hui davantage un principe general qu’une technique precise. Car les methodes utilisees sont extremement diverses, selon que le traitement a pour but d’obtenir la production d’une proteine active, remplacant une proteine manquante ou inactive (affections hereditaires), ou de lutter contre des maladies comme les cancers ou le sida.

Les techniques de transport du gene a l’interieur des cellules sont, elles aussi, tres variees et peuvent etre couplees a d‘autres strategies, notamment vaccinales, ce qui rend encore plus compliquee la demarche utilisee. Transfert des vecteurs la vectorologie : Pour aller modifier les genes malades, un gene therapeutique doit etre introduit dans les cellules cibles du patient. L’introduction du « gene medicament » a l’interieur de la cellule cible requiert une sorte de cheval de Troie, le vecteur.

Il constitue un element cle du succes de la therapie genique. Son role est decisif car il permet de contenir le gene d’interet, transferer le gene dans un nombre suffisant de cellules cibles, transporter le gene dans le noyau de la cellule, et permettre l’expression du gene et la production de proteines sur une periode suffisante pour obtenir un effet therapeutique. On decrit deux types de vecteurs : Les vecteurs les plus utilises jusqu’a aujourd’hui sont des vecteurs viraux.? Au cours de ‘evolution biologique, les virus ont acquis la capacite de migrer et de penetrer dans les cellules cibles de certains organes et d’introduire leur ADN dans les noyaux de ces cellules. Par exemple, l’adenovirus, un des virus responsable notamment de rhino-pharingytes, penetre efficacement dans les cellules pulmonaires. Dans le cas d’une therapie genique, le virus utilise est modifie et attenue afin de transferer le materiel genetique souhaite dans les cellules du patient sans entrainer chez celui-ci des reactions immunitaires non desirees.

La difficulte est que le virus risque de s’attaquer a une grande variete de cellules cibles. Pour pouvoir utiliser les vecteurs en direction d’un type de cellule donne, les scientifiques cherchent a modifier la reconnaissance entre la particule virale et la surface cellulaire. Les vecteurs non viraux, tels que des composes lipidiques, peuvent aussi etre utilises pour transferer des genes dans des cellules. Aussi appeles vecteurs synthetiques, ils n’ont pas de risque de virulence puisque ce sont des particules inertes.

Ils sont d’ailleurs de plus en plus utilises, dans environ une etude de therapie genique sur quatre. Des petites vesicules formees de lipides (des bulles de graisse), denommees liposomes, servent alors de moyen de transport au gene medicament. Mais des inconvenients existent, principalement un probleme d’efficacite : il faut au moins 100 000 molecules d’ADN par cellule cible pour qu’une seule sequence parvienne a penetrer dans le noyau. Une telle concentration pose des problemes de toxicite. Le transfert de gene dans les cellules du patient peut etre opere soit in vivo (a l’interieur de l’organisme) par l’administration directe au patient de la combinaison vecteur gene therapeutique. Seule cette strategie peut etre envisagee dans des affections musculaires comme la myopathie, ou respiratoires comme la mucoviscidose. – ex vivo (en dehors de l’organisme) en prelevant les cellules cibles sur le patient, en les cultivant dans des conditions de laboratoire appropriees, en les traitant avec la combinaison vecteur gene therapeutique et enfin en les reimplantant dans le corps du patient.

Cette methode est surtout utilisee pour tenter de guerir des maladies du sang comme l’hemophilie, car il est assez facile d’agir ex vivo sur les cellules precurseurs des cellules sanguines, fabriquees dans la moelle osseuse. C’est d’ailleurs en utilisant ce principe que l’equipe du Professeur Fischer est parvenue a traiter par therapie genique de jeunes enfants victimes d’un deficit immunitaire tres rare, les bebes bulles. Autres methodes a l’essai D’autres strategies sont egalement explorees. L’une d’entre elles consiste a assurer la penetration du gene dans les cellules en les soumettant a un choc electrique.

Une des directions de recherche consiste a fabriquer des organoides (de petits organes). Il s’agit en quelque sorte de neo-organes formes de cellules traitees par therapie genique que l’on implante en petits amas a l’interieur du peritoine recouvrant les organes digestifs. Peu a peu, les cellules implantees se multiplient et fabriquent la proteine manquante, qui passe alors dans la circulation sanguine et exerce ses effets a distance. Cette technique a ete experimentee par l’equipe d’Yves Beuzard a l’Institut national de la sante et de la recherche medicale (Inserm) dans une maladie sanguine (la beta-thalassemie) responsable d’anemie.

L’objectif des chercheurs est de transferer dans les cellules un gene codant l’erythropoietine (EPO) de facon a corriger l’anemie. Dans le traitement de cancers, les chercheurs emploient volontiers des techniques « suicides » qui bloquent la multiplication des cellules tumorales en les detruisant, ou des methodes qui tendent a stimuler les defenses de l’organisme contre le cancer. Une autre methode est a l’essai. Il s’agit de creer un chromosome artificiel qui pourrait etre utilise comme vecteur genetique.

La methode, qui en est encore a ses balbutiements, est developpee pour la production d’animaux transgeniques et est a l’essai pour la therapie genique sur des cellules non reproductrices. En mai 2001, des chercheurs australiens du Murdoch Children’s Research Institute de Melbourne annoncaient la creation de chromosomes humains artificiels et miniaturises. Ils ont reussi a creer un chromosome de taille suffisamment minuscule pour etre implante dans une cellule mais assez grand pour supporter le materiel genetique necessaire pour agir adequatement une fois implante dans la cellule. Un exemple : Les bebes bulles

En 1993, le PR Alain Fischer (Inserm, Hopital Necker, Paris) met au point un traitement par therapie genique pour les enfants atteints d’un deficit immunodeficitaire. Ce grave deficit immunitaire hereditaire obligeait les bebes atteints a vivre dans une « bulle » sterile pour eviter les microbes, d’ou l’expression de « bebes bulles ». Sept ans plus tard, l’equipe du PR Alain Fischer et du Dr Marina Cavazzana-Calvo annonce le succes du traitement : deux tres jeunes enfants atteints d’un deficit immunitaire severe rare et traites par therapie genique sont consideres gueris et vivent a domicile sans aucun traitement.

Cela signifie que le gene malade inactif a ete remplace avec succes, dans les propres cellules de moelles osseuses de l’enfant malade, par une copie normale du gene. Ce « gene-medicament » a ete vehicule par un retrovirus humain inoffensif. C’est le premier essai de therapie genique concluant. Mais en octobre 2002, le PR. Alain Fischer annonce que l’un des dix enfants traites par therapie genique a un exces de lymphocytes T (globules blancs) dans le sang qui s’apparente a une leucemie, puis un second trois mois plus tard.

A cette epoque, 47 essais cliniques de therapie genique et cellulaire etaient autorises par l’Afssaps. Celui du Pr Fischer etait le seul de son type. Dans le monde, ce sont environ 3 500 malades qui ont beneficie d’ essais cliniques de therapie genique. Selon un rapport redige en 2001 par les Academies de Medecine et de pharmacie, 500 essais cliniques seraient en cours aux Etats-Unis soit 80 % de l’ensemble mondial. Position largement dominante, loin devant le Royaume Uni (8 %), la France, le Canada et l’Allemagne ( environ 2% pour chacun de ces pays).

La majorite des essais concernent les cancers, devant les maladies hereditaires puis les pathologies infectieuses ou cardio-vasculaires. La therapie genique a suscite, a l’origine, de grands espoirs. Mais, les difficultes de mise au point ont freine considerablement sa mise en pratique. Considerant que la therapie genique comporte des risques, certains chercheurs reclament un moratoire, afin de prendre le recul necessaire avant la poursuite des etudes. Dans ce contexte, nombreux sont les chercheurs qui preferent se tourner vers la therapie cellulaire via l’usage des cellules souches en pleine emergence.

Definition Methode therapeutique visant a traiter une maladie en modifiant le programme genetique (c’est-a-dire les genes et l’information des cellules d’un individu presentant une pathologie). Les procedes utilises ne s’adressent qu’aux cellules somatiques et non pas aux cellules reproductrices, c’est-a-dire au patrimoine hereditaire transmissible. Le principe de la therapie genique est de remplacer, a l’interieur des cellules malades, le gene defectueux responsable de la pathologie par un gene fonctionnant normalement.

Si les premieres tentatives de therapie genique en France ont eu lieu en 1993, cette technique a ete employee pour la premiere fois chez l’homme en 1989, aux Etats-Unis : il s’agissait d’un enfant portant une maladie hereditaire tres rare (le deficit en adenosine desamynase). C’est essentiellement pour soigner les maladies cancereuses que la therapie genique a obtenu diverses autorisations. En ce qui concerne les maladies rares d’origine genetique, les tentatives sont encore rares. Technique medicale

Le but de la therapie genique est de remplacer, a l’interieur meme des cellules du malade, le gene defectueux, c’est-a-dire le gene ayant perdu les capacites a fabriquer des proteines normales (autrement dit fonctionnelles, ayant la capacite de jouer un role dans un organisme, que celui-ci soit un virus, une bacterie, un vegetal, un animal ou un etre humain) par un gene normal. Etant donne que l’ensemble des dysfonctionnements (mauvais fonctionnements) a l’origine d’une affection sont susceptibles de profiter de la therapie genique, de nombreuses maladies hereditaires ont fait l’objet d’essais chez l’homme.

Il s’agit entre autres de : <> Il faut distinguer la therapie genique somatique de la therapie genique germinale. La premiere consiste a introduire le gene uniquement dans les cellules somatiques, c’est-a-dire les cellules composant l’organisme, en dehors des cellules sexuelles ou germinales. C’est actuellement la methode utilisee en therapie genique. La seconde consiste a appliquer la therapie a un embryon au moment ou il est uniquement constitue de quelques cellules. La therapie genique peut egalement s’appliquer directement aux cellules germinales (les spermatozoides et les ovules).

Le gene est theoriquement introduit dans l’ensemble des cellules filles des premieres cellules embryonnaires qui vont constituer un individu futur. Toujours theoriquement, ce mecanisme entrainerait « hereditairement » la modification du patrimoine genetique de tous les descendants de cet etre modifie. Ce procede va a l’encontre de certaines valeurs ethiques. En effet, pour des raisons ethiques, il est interdit de modifier le patrimoine hereditaire d’un individu d’une maniere ou d’une autre car il existe un risque d’utilisation de ces techniques a des fins d’eugenisme entre autres.

L’eugenisme, appele egalement orthogenie, correspond aux manipulations genetiques qui se proposent de fixer les regles d’une bonne reproduction ainsi que les conditions les plus appropriees au redressement de la qualite de la « race » humaine quels que soient les moyens necessaires. Autrement dit, l’eugenisme cherche a effectuer une selection des regroupements d’etres humains a partir des lois de la genetique pour ameliorer la qualite de la population humaine. Principes

Le but de la therapie genique est d’introduire a l’interieur d’une cellule malade (a cause de la presence de genes defectueux dans l’ADN, donc dans le noyau, de cette cellule) un gene qui fonctionne normalement, sans pour cela qu’il soit necessaire de retirer le gene a l’origine du dysfonctionnement (mauvais fonctionnement). Pour comprendre le principe de fonctionnement de la therapie genique, il faut se souvenir que chaque cellule d’un organisme possede une fonction propre. Ainsi, certaines cellules composant la glande surrenale sont capables de fabriquer de l’hormone surrenalienne (comme le cortisol entre autres) a l’etat normal.

Certaines cellules du foie sont capables de fabriquer des anticoagulants naturels permettant au sang de ne pas coaguler a l’interieur des vaisseaux. Ainsi, si l’on desire soigner une maladie hereditaire, il n’est donc pas obligatoire de corriger le mauvais fonctionnement de toutes les cellules du corps humain mais uniquement de celles presentant le dysfonctionnement. Si l’on prend le cas de la maladie de Parkinson lors de laquelle on constate une insuffisance de fabrication de la dopamine, il sera juste necessaire de corriger les cellules incapables de synthetiser (fabriquer) de la dopamine.

La grande difficulte de la therapie genique reside dans le fait qu’il est necessaire d’introduire le gene fonctionnant convenablement dans un grand nombre de cellules. Pour mieux comprendre la technique utilisee, prenons l’exemple d’une maladie sanguine : l’hemophilie qui se caracterise par l’absence d’une proteine (le facteur VIII). Ce facteur participe, chez un individu non malade c’est-a-dire non hemophile, au processus de coagulation du sang.

Si l’on arrive a introduire, en laboratoire, dans les cellules d’un patient hemophile, le gene fonctionnant convenablement (c’est-a-dire susceptible de faire fabriquer du facteur VIII, par les cellules sanguines specialisees), le malade est gueri. Les chercheurs ont egalement tente d’introduire le gene convenable dans les cellules des parois des vaisseaux. Des cet instant, les cellules doivent logiquement pouvoir faire fabriquer, par l’ADN qu’elles contiennent dans leur noyau, la proteine manquante qui sera emise dans le sang, corrigeant du meme coup le deficit en facteur VIII.

L’utilisation d’un vecteur (moyen de transport) permet le transport du gene fabrique en laboratoire vers les cellules malades. La recherche d’un vecteur adapte constitue une des difficultes de la therapie genique. Les vecteurs les plus souvent utilises sont des virus que l’on a rendu inoffensifs en laboratoire, grace a un traitement particulier. Le propre des virus est de pouvoir infecter des cellules en les penetrant profondement, c’est-a-dire jusque dans leur noyau ou se trouve l’ADN qui permet leur multiplication (mitose). C’est justement cette propriete du virus que les chercheurs en therapie genique utilisent.

L’idee est donc de modifier le patrimoine genetique du virus, c’est-a-dire son ARN ou son ADN, de facon a y inserer le gene normal fabrique en laboratoire et destine a remplacer le gene defaillant de la cellule malade. Plus precisement, la technique in vivo va consister, de facon generale, a faire penetrer tous les virus ainsi modifies a l’interieur de toutes les cellules qui sont malades et que l’on desire donc modifier. Pour cela, le virus contenant le nouveau gene doit posseder la capacite d’acceder de maniere specifique a ces cellules puis d’y penetrer.

Il existe d’autres methodes, toujours in vivo, pour transporter le gene reparateur vers les cellules defaillantes. Si l’on prend l’exemple de la mucoviscidose, cela apparait plus clair. En effet, au cours de cette pathologie qui se caracterise par une augmentation de la viscosite des secretions des bronches (diminution de la fluidite de ces secretions), a l’origine de problemes respiratoires, il suffit, en theorie, de corriger les cellules entrant dans la constitution des parois de ces bronches pour solutionner le probleme de la mucoviscidose.

Pour aboutir, les chercheurs ont eu l’idee de melanger des petites gouttelettes microscopiques dans lesquelles ils ont place le gene reparateur melange a une certaine quantite de lipides (graisse). Une fois pulverise dans l’air, l’aerosol ainsi obtenu est respire par le patient. Les gouttelettes, apres penetration dans l’appareil pulmonaire, finissent par recouvrir les parois de l’interieur des bronches ou se trouvent les cellules. Celles-ci finissent par integrer le gene reparateur corrigeant du meme coup le probleme de la fluidite du mucus bronchique.

Un des problemes de la therapie genique est celui de son efficacite a long terme. Si, de facon generale, le but de la therapie genique est d’introduire le gene reparateur dans une cellule afin de fabriquer la proteine qui manque, le probleme n’est pas resolu definitivement quand la cellule mere doit etre modifiee par l’organisme. Dans ce cas, la disparition de la cellule entraine avec elle la correction obtenue grace a la therapie genique. En effet, dans l’organisme, les cellules ne vivent pas tres longtemps. Et, en dehors de certaines cellules omme les cellules nerveuses, l’utilisation des cellules d’un organisme comme support de la therapie genique n’est donc pas une solution en soi. Il sera peut-etre un jour possible de trouver des cellules dont la duree de vie est suffisamment longue pour ne pas etre oblige de renouveler sans cesse la therapie genique ` P R I N C I P E  D U  T R A I T E M E N T les differents principes de la therapie genique Il existe differentes voies d’approche dont le seul point en commun est d’utiliser le transfert des genes. La cancerologie est un exemple interessant car toutes les approches sont utilisees contre cette pathologie. . Methode du gene suicide : transfert de genes rendant les cellules cibles sensibles a une drogue L’objectif est l’activation specifique d’une pro-drogue non toxique en drogue cytotoxique uniquement au sein des cellules tumorales. Le principe est de transferer in vivo, dans les cellules tumorales un gene codant pour une enzyme normalement absente du patrimoine des cellules. Cette enzyme a la capacite de transformer la prodrogue non toxique en un metabolite toxique. Le systeme le plus experimente est celui de la thymidine kinase du virus de l’herpes (HSV) de type 1 qui agit sur le ganciclovir comme prodrogue.

Seul le ganciclovir triphosphate est actif, la premiere phosphorylation se faisant par la TK (thymidine kinase) virale. Le GCV-TP est un analogue nucleosidique de la guanosine qui s’incorpore aux chaines d’ADN en elongation et induit l’apoptose. Des essais de phase III sont en cours dans le traitement du glioblastome. D’autres enzymes sont employes dans ce type de strategie 😕 · la cytosine desaminase transforme la 5FC en 5FU? · la XGPRT permet le passage de la 5-thioxanrthine en un? metabolite toxique? · le cytochrome P450-2B1 transforme le cyclophosphamide en? 4-Ohcyclophosphamide

On observe actuellement la mort d’une quantite beaucoup plus importante de cellules que le nombre initial de cellules transfectees. 2. Cet effet de voisinage ou  » effet bystander  » implique probablement : * le transfert intercellulaire de metabolites phosphoryles du GCV par les  » gap junctions  » * la transmission d’un signal apoptique * des mecanismes immunologiques : accroissement de l’expression de cytokines et infiltration par des CPA et des LT des tumeurs et de leurs metastase. L’effet  » bystander  » est cependant limite : on estime qu’une cellule transduite permet au maximum la mort de six a sept cellules avoisinantes.

Les reussites de la therapies geniques C’est en septembre 1990 que, pour la premiere fois au monde, fut tente par trois chercheurs americains Steven Rosenberg, French Anderson et Michael Blaese, un essai de therapie genique sur une petite Americaine de quatre ans, atteinte d’une maladie genetique qui provoquait un effondrement total de ses defenses immunitaires. Cette deficience, due a l’absence d’une enzyme (adenosine deaminase ou ADA), necessitait le maintien de l’enfant dans un environnement totalement sterile, en attendant une greffe de moelle ou — comme ce fut le cas — une greffe genetique.

Cette petite fille recut une greffe de lymphocytes T dans lesquels avait ete introduit le gene permettant de produire l’enzyme dont elle etait depourvue. Apres cette premiere tentative, les essais de therapie genique se sont multiplies. Dans les dernieres annees du XXe siecle, la therapie genique semble avoir connu son premier veritable succes avec la guerison annoncee par une equipe de medecins et de biologistes de l’hopital Necker, a Paris, d’enfants atteints d’un deficit immunitaire grave.?

Dans cette maladie — nommee DICS-X, par abreviation de «deficit immunitaire combine severe lie au chromosome X» — touchant exclusivement les garcons et concernant environ un garcon sur 300 000, des elements essentiels du systeme immunitaire, les lymphocytes T et les cellules tueuses NK, ne sont pas produits car leurs cellules souches, depourvues des recepteurs cles de deux cytokines, les rendent incapables de se differencier et des multiplier.

Nes ainsi sans systeme immunitaire efficace, les enfants porteurs de cette affection genetique etaient jusque-la condamnes a rester strictement proteges, confines dans des enceintes hospitalieres totalement steriles («enfants bulle»), car leur organisme etait incapable de resister aux infections, memes legeres, dues aux divers agents pathogenes, bacteries et virus, presents dans l’environnement normal. Les medecins sont parvenus a modifier le genome de cellules progenitrices extraites de la moelle osseuse de ces enfants en y introduisant, a l’aide d’un retrovirus, le gene permettant l’expression de la proteine onstitutive du recepteur cellulaire des cellules T et NK. En mai 2000, les medecins ont confirme que, un an apres l’intervention, les enfants ainsi traites avaient pu reconstituer un systeme immunitaire totalement fonctionnel. Le concept de gene «suicide» (appele ainsi puisque, des lors qu’il a joue son role, il detruit la cellule hote), developpe par des chercheurs americains, pourrait se reveler une piste interessante. Fonde sur cette approche, le traitement d’une tumeur cerebrale chez le rat a donne des resultats spectaculaires, une regression complete de la tumeur ayant ete observe.    Chez l’homme, ce concept est en cours d’evaluation pour le traitement de tumeurs cerebrales, et pourrait egalement etre applique au traitement du sida. L’idee serait, en inserant un gene «suicide», de transformer les lymphocytes infectes du patient en pieges a virus: l’infection d’un lymphocyte par le VIH (virus de l’immunodeficience humaine) declencherait aussitot la mort de la cellule, empechant le virus de se propager. Actuellement, des therapies ont ete trouvees pour soigner de nombreuses maladies. Cependant, certaine d’entre elles ne se guerissent pas et les traitements manquent d’efficacite.

Parmi elles, les maladies genetiques comme la mucoviscidose, l’hemophilie ou la myopathie restent les cas les plus courants malgre les recentes victoires de la recherche. Quelle est l’origine de ces maladies ? Quelles sont les symptomes et les traitements actuels ? Pourquoi la therapie genique peut-elle donner l’espoir de les soigner ? Cette derniere partie va vous presenter cinq maladies, relativement connue du grand publique, qui sont susceptibles d’etres sensibles a la therapie genique. <> <> <> <> Immunodeficiences Conclusion

La therapie genique: des espoirs et des incertitudes. L’intervention sur les genes, dans le cas des maladies genetiques comme dans celui des maladies acquises, constituera l’un des grands champs d’experience du XXIe siecle. Les chercheurs attendent beaucoup de ces nouvelles therapies dans le traitement des ces maladies. Il est cependant necessaire de s’assurer de l’absence d’effets secondaires de ce type de traitement, en suivant, sur une longue periode, l’evolution des genes etrangers implantes dans les cellules du corps malade.

La therapie genique presente l’avantage d’un traitement court. Mais le ciblage du gene “malade” est une difficulte importante malgre la grande avancee du decryptage du genome. De plus, le choix des vecteurs — retrovirus ou adenovirus — capables de transporter au bon endroit, avec efficacite et en toute securite, les genes therapeutiques restent toutefois a mettre au point. Il faudra du temps, mais si l’on y parvient cette therapeutique entrera sans conteste dans une ere nouvelle: celle qui fera du gene un medicament.

Cependant les espoirs immenses souleves qui firent parfois l’objet d’une mediatisation excessive, retomberent, car tres peu de patients connaissaient un benefice reel, meme partiel, de ces traitements. Les difficultes techniques sont d’ailleurs loin d’etre resolues et, en juin 2000, Noelle Lenoir, presidente du Comite europeen d’ethique, pouvait ainsi declarer : « La therapie genique est experimentee depuis maintenant dix ans et, pour l’instant, malgre les espoirs suscites chez les malades, elle n’a pas permis d’aboutir a de veritables succes therapeutiques. Les experiences de therapie genique offrent sans aucun doute des perspectives incomparables et des espoirs de guerison inegales dans le traitement de maladies monogeniques, les cancers et de nombreuses maladies infectieuses, mais les enjeux financiers et de prestige que ces therapies representent sont si importants qu’une veille scientifique et ethique s’impose plus que jamais.

Aux Etats-Unis, en effet, des accidents mortels, au cours d’essais therapeutiques menes en dehors des regles elementaires d’ethique, se sont termines de maniere tragique par la mort du patient (universite de Pennsylvanie, 1999), et il semblerait que plusieurs incidents survenus chez des patients inclus dans des protocoles de therapie genique, et meme leur deces, n’ont pas ete portes a la connaissance des autorites de controle.

Aussi, malgre les progres encourageants de ces techniques, la recommandation faite par le Groupe europeen d’ethique de la Commission europeenne (13 decembre 1994) est toujours entierement d’actualite : «Compte tenu des risques qu’elle presente au stade actuel, la therapie genique devrait etre limitee aux maladies graves pour lesquelles il n’existe pas d’autre traitement efficace», et il importe que les essais cliniques restent strictement reglementes.